G蛋白偶联受体药物与抗体治疗的新突破

G蛋白偶联受体（GPCR）作为药物研发的重要靶点，占FDA批准药物的三成以上。 GPCRs在细胞信号传导、增殖、生长及运动等方面扮演着核心角色。众多临床研究揭示，GPCRs功能的紊乱与诸多人类疾病紧密相关，甚至影响患者的生存率。正因如此，GPCRs成为了药物研发的重要靶点，其靶向药物在美国食品和药物管理局（FDA）的批准药物中占比超过三成。

相较于小分子化学药物和小肽，治疗性抗体因其更高的靶点特异性、更少的副作用以及更长的血清循环半衰期而备受瞩目。尽管单克隆抗体在多种疾病治疗中取得了显著的临床和商业成果，但目前仅有两种抗GPCR治疗性抗体获得市场批准：安进公司的erenumab（Aimovig），针对降钙素基因相关受体（CGRPR）的偏头痛治疗；以及Kyowa Kirin的mogamulizumab（Poteligeo），靶向趋化因子受体4（CCR4）的难治性蕈样肉芽肿和Sézary综合征治疗。

尽管面临GPCR抗体制备的技术难题，部分抗体如erenumab和mogamulizumab已成功应用于治疗，并有多种抗体处于临床试验阶段。 制备具有治疗功能的GPCR抗体并非易事。特别是对于那些含有七个跨膜α-螺旋的GPCRs，它们在异源表达系统中的表达水平往往极低。这使得纯化出具有天然构象的GPCR抗原变得极具挑战性。此外，由于GPCR胞外区域的表面积有限，制备适合治疗性抗体的靶标也变得尤为困难。然而，这两种GPCR抗体仍成功克服了这些技术难题，并获得了市场批准。同时，还有数十种GPCR抗体正处于临床试验的不同阶段。

【 抗原设计与制备技术 】

在治疗性GPCR抗体的研发过程中，了解GPCR结构并利用融合蛋白法设计抗原以提高抗体的特异性和亲和力是关键。 GPCR，即G蛋白偶联受体，由7个跨膜螺旋和4个胞外环组成，其独特的三维结构决定了对特定配体的识别与响应。科学家们采用了一种融合蛋白策略，将GPCR的胞外部分与载体蛋白相结合。这种融合蛋白不仅可用于动物免疫以产生抗体，还可用于从人类天然抗体库中筛选出高特异性的抗体。尽管融合蛋白无法完全复制天然GPCR的构象，但通过在哺乳动物细胞中表达的人源GPCR胞外区，能够引入糖基化等翻译后修饰，从而增强其抗原性。

【 抗体制备方法 】

科学家们采用多种方法，包括融合蛋白技术、细胞膜抗原、重组蛋白质表达等策略制备GPCR抗体，并取得显著成效。此外，科学家们还利用抗CCR4抗体的N端胞外区与KLH的融合物来免疫小鼠，并进一步筛选出抗体。这种融合物可以刺激小鼠产生针对CCR4的抗体反应，从而为治疗T细胞白血病提供新的策略。通过增强ADCC效应，该抗体能够有效地使GPCR失活并清除靶细胞，为患者带来新的治疗希望。

以表达目标GPCR的细胞膜为抗原，是一种可行的替代方案。此方法的关键优势在于能够保留目标GPCR的天然构象，进而制备出能够识别GPCR自然形态的抗体。此外，通过上述两种方法成功筛选出的抗体实例包括：针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）的glutazumab抗体、针对胰高血糖素受体（GCGR）的volagidemab抗体等。